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表观遗传,一场环境对基因的逆袭

解螺旋2018-11-07 14:22:02



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作者:解螺旋.麦子

如需转载请注明来源:解螺旋·医生科研助手


导语

英国大诗人艾略特曾经说过,表现型和基因型之间,总有五十道阴影。(误=,=)


一个关于表观遗传的故事

10余年前,华盛顿大学的生物学教授Michael Skinner的团队做过一系列有意思的实验。


2005年,他们将怀孕的女大鼠(F0)暴露于一种农业中常用的杀真菌剂,乙烯菌核利。接着在无杀菌剂的环境中将她们的后代拉扯大,一直养了4代,也就是养到了她们的玄孙(F4)。结果几乎所有玄孙子的精子数量、繁殖能力都有下降,并且出现了年龄相关的不育症。


在所有玄孙子玄孙女中,都还有其他各种病变,例如睾丸、卵巢、肾、前列腺、乳腺和脑的异常。他们检测到,玄孙子们的精子中的表观遗传学变化包括DNA的甲基化和ncRNA表达异常,但与DNA序列的突变无关。


到了2007年,他们又让一群正常的女大鼠来跟两群男大鼠相亲(选择啪啪啪对象),其中一群男大鼠(F3)就是曾祖母(F0)被杀菌剂祸害过的,另一群则是上至曾祖母都一直在安全环境中生活的。女大鼠们几乎无一例外地选择了健康的男大鼠。也就是说,那群可怜的曾孙们繁殖能力下降的表现,不仅在分子层面被人类检测到,而且在同类面前直接失去了性吸引力!


也就是说,在这个小小的生物演化模型中,这批单身鼠们从曾祖母那里继承到了不良的遗传信息,但很难把它们进一步传播到更广阔的种群里,这就是很直观的物竞天择。



由进化论到表观遗传学的演变



Skinner团队做上述大鼠实验的时候,表观遗传学还没那么流行,甚至没被大多数学者接受。上百年来,人们认为决定你我命运的终极分子,就是基因。(现代生物学的大多数理论都是由达尔文的进化论发展而来的,物竞天择,适者生存。当环境发生变化时,生物会演化出最有利于个体生存的特征,这个过程就是“适应”,演化不出来就只好去死了。)


1850年,当达尔文描述这种自然选择现象的时候,其中的分子机制还不为人知。又经过了漫长的一个世纪,遗传学和分子生物学的崛起宣告了一个新纪元的开启,即生物演化的新达尔文理论(neo-Darwinian theory):DNA序列随机发生突变,携带着能适应环境的特异性序列的个体或物种才能繁殖、存活,甚至称霸一方,直到沧海又变成桑田,物竞天择的演化引擎又会再次启动。


然而这样解释还是有些不足:生物确实演化出了能适应环境的特征(即表型),但相对于这些新表型涌现的速率,DNA发生的随机突变率还是太低了,两者匹配不起来。为此,科学家们提出了种种学说,就举两个例子,比如遗传漂变,小群体中由于某些等位基因没能传递给后代,会出现两代之间的等位基因频率不一样;又比如异位显性,当两个影响同一性状的非等位基因狭路相逢,只有上位基因得以表现出来。


然而尽管有如此种种的学说试图阐释这些现象,当遇到复杂生物如人类时,它们还是显得过于苍白。演化生物学家Jonathan B L Bard曾引用英国大诗人艾略特的句子感叹道:“表现型和基因型之间,总有一道阴影。”(啊咧~原句是Between the idea and the reality, between the motion and the act falls the Shadow.)


达尔文理论的问题走出了演化生物学,蔓向生物医学的其他领域。如果遗传的基因决定了我们的性状,那为什么有着同一套遗传物质的同卵双生子会发生不同的疾病?在同一种疾病中,为什么只有极低比例(<1%)的患者携带有共同的基因突变?如果突变率是稳定的,那为什么有些疾病的发病率在近几十年内猛增了10来倍?又为什么,这么多环境污染都影响了疾病的发生,却没有影响基因序列?在演化生物学和生物医学的观察中,性状的多样性比基因变异要丰富得多,这又是为什么呢?


这些问题的答案,可在达尔文的进化论发表之前50年,另一位叫拉马克(Jean-Baptiste Lamarck)的生物学家的说法中窥见一些踪影。拉马克的说法已经被科学界抛弃许久了。其中有一点是说,环境可以直接影响性状,而这些性状的改变还可以遗传下来。这种言论在当时被视为渎神的宗教异端,200年后的现代,达尔文理论根深蒂固,它又沦为正统科学和大众的笑柄。



Jean-Baptiste Lamarck


在双方粉丝的口水战中,曾经还闹出了个充满讥讽意味的段子:


——“按您的理论,将一群牛一直割掉它们及其后代的一只耳朵,久而久之我们就能培养出只有一只耳朵的牛?”


“是的。”


“那您说为什么每个女孩生下来都是处女?”


——这个段子的漏洞在于,“破处”的概念只有文化意义而没啥生物学意义。至于一直割下牛的一只耳朵是否真能培育出单耳牛这样的神奇动物,应该要用很残忍又很昂贵的实验才能见分晓。但文章开头的那个大鼠实验中,环境造成的表型异常突破了DNA序列的限制,传递了三代,又何尝不是一种迹象?


所以,如果自然选择并不仅是在基因序列层面起作用,那到底还有来自哪些分子的神秘力量在其中搅局?


上世纪中期,爱丁堡大学的发育生物学家Conrad Waddington做了一个类似的实验,将果蝇在胚胎发育期暴露于外源化学刺激或温度改变,会发育出不同的翼型,并且遗传了下去。Waddington创造了一个词来描述这种变化,即表观遗传学(Epigenetics)。当时Waddington就意识到自己的研究会对生物演化理论产生什么样的影响:它对拉马克的说法是支持的,似乎环境真的可以直接影响性状。


尽管Waddington描述了表观遗传学的基本特性,但说到分子层面,却并没有比拉马克或达尔文强多少。随着后来分子生物学揭示了越来越多的生命奥秘,Waddington(和拉马克)的理论也就越来越显示出正确性。确实,各种各样的环境因素不一定能直接影响DNA的序列,但确实可以通过表观遗传学机制影响了DNA的功能——基因表达的上调或下调,或影响细胞内蛋白质的表达方式。


现在我们有了“表观遗传学(Epigenetics)”的较为准确的定义:它是一门研究不完全由DNA序列编码的遗传效应的学科。词头“Epi-”在希腊语中就是“在……之外”的意思。许多分子都能极大地影响基因的活性,调控基因表达水平,或改变基因产物的表达方式,而不改变基因中碱基的顺序。


其中最常见的一个生化过程叫甲基化,这是一类特殊的化学现象,当转录因子、基因的启动子区、协助包裹染色体的组蛋白上发生了甲基化,转录因子与基因的结合过程就会受到影响,从而调节基因的表达水平。环境因素,例如温度变化、情绪应激反应等都对DNA甲基化有影响,而这些改变都有可能永久地编入遗传信息中。类似的还有组蛋白修饰、RNA甲基化等等。


正因为表观遗传学效应对生物演化、适应环境有着重要的作用,它造成的适应性状改变势必应该被遗传下来。另一方面,一些环境造成的伤害也是遗毒甚远,哪怕当初的环境改变并没有持续,就像曾祖母受过的伤,曾孙子还要承担——不过放大到生物演化的角度也没什么可悲伤的,因为那群投胎不慎的曾孙子不是注孤生了么,那些不良性状并没有什么机会传播出去,除非妹子瞎~(呃,在个体层面这的确是挺悲伤的)




许多实验室在不同的物种身上都有了类似的发现,包括植物、昆早、鱼类、鸟类、噬齿类、猪和人类等。比如英国南安普顿大学的Graham Burdge和他的团队报告称,大鼠营养过剩引起的代谢异常,也可以通过表观遗传的形式传递三代以上。还有德克萨斯大学奥斯汀分校的Sibum Sung和他团队发现,温度改变和干旱在植物中也可引生长和花期性状的表观遗传学变化,代代相传。凡此种种,都在一定程度上支持了拉马克的学说。


这是一种高度保守的遗传现象。表现型性状变异和疾病的遗传效应在多数物种中都能跨越10代,在植物的研究中最远能跨越上百代。在蠕虫中,营养物质的变化引起的性状改变可以传播50代。哺乳动物有更长的世代周期,毒性物质引起的性状异常也观察到了10代的传播跨度。在大多数研究中,这些遗传下来的变异性状都没有衰减,而是一直驻守在那里,即使是当年Waddington的那批果蝇,它们发生变异的性状在实验中只记录到16代,实际上至今还在表达。

表观遗传完成对基因的逆袭

在达尔文的观念里,对环境的适应性能决定了哪些个体、哪些物种能够在无情的自然选择中胜出。但在表观遗传学的概念里,环境的作用更为直接,包括温度、光照、营养物质组分的改变、来自植物的毒素和全球大环境的改变等等,似乎能“凌驾”于基因之上,直接影响表型和健康。


如果真是这样,那基因作为“正宫”遗传物质,威信何在?历来人们都认为,环境影响性状或疾病,是直接作用于基因的结果,也只有基因才能决定什么性状能被表达出来。而现在你说表观遗传要横插一脚,似乎有点难以接受,就连发现DNA结构的沃森,以及人类基因组测序的大神Francis Collins,都曾经质疑表观遗传学概念。


然而峰回路转,Skinner的团队去年又在Epigenetics上发表了另一项研究,观察表观遗传学作用对基因组不稳定性的影响。他们仍然让怀孕雌鼠(F0)暴露于乙烯菌核利,观察后代中的拷贝数变异(CNV)。在第1代(F1)中几乎未发现CNV,而到了第三代(F3),则在精子中找到了可观的CNV。所以,表观遗传学的改变,最终还是可能会镌刻到基因里的,并没有完全地逍遥法外。也许它只是为了适应环境迫不及待提前做出应变的一种机制。




于是,Michael Skinner去年提出了大一统进化论,尝试将经典遗传学和表观遗传学内容进行整合。尽管这个理论尚未被完全接受,但确实让我们窥见了造物之奇诡;至少单从表观遗传学这一新兴学科来说,随着证据越来越多,质疑之声也渐渐弱了下去,它总算守得云开见月明。


参考资料:

1.On epigenetics: we need both Darwin’s and Lamarck’s theories

2.Science 308(2005), 1466–1469.

3.Proc Natl Acad Sci U S A 104(2007), 5942–5946.

4.Genome Biol Evol 7(2015), 1296–1302.

5.Epigenetics 10(2015), 762–771.


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